La serie è tratta dai romanzi di Charlaine Harris (“Southern Vampire Mysteries”) adattati per la tv da Alan Ball (Six Feet Under) e narra di un futuro non troppo lontano in cui i vampiri, grazie all'invenzione del sangue sintetico Tru Blood, possono vivere liberamente tra le persone comuni. La vita di Sookie, una cameriera col dono di leggere nelle menti, viene sconvolta totalmente il giorno in cui conosce un vampiro di nome Bill di cui si innamora nonostante tutti i suoi amici cercano di dissuaderla...